Labgids.be

Mutationele ‘hotspots’ worden teruggevonden in exons 18, 19, 20, en 21 van het EGFR gen. Dit gebied komt overeen met de tyrosine kinase regio van het intracellulaire domein van EGFR. Doch zijn in-frame deleties in exon 19 en de puntmutatie L858R in exon 21 samen verantwoordelijk voor 85-90% van de gedetecteerde mutaties in NSCLC. Deze worden aangeduid als de ‘klassieke’ mutaties. Bovendien is er uit klinische studies duidelijk gebleken dat demografische afkomst, histologisch subtype, geslacht en rookgedrag de mutatiefrequentie beïnvloedt (Jänne and Johnson, 2006). Adenocarcinoom is het histologisch subtype met de hoogste mutatiefrequentie. Idem voor vrouwen, Oost-Aziatische afkomst, en niet-rokers. Ook worden significante verschillen in posititiviteitsratio’s, totaal en per subgroepering, beschreven in de literatuur, gaande van 5 tot 20 % (Jänne and Johnson, 2006).  

Het klinisch voordeel voor patiënten met een NSCLC met een activerende EGFR mutatie en de onafhankelijke predictieve waarde van EGFR mutaties met betrekking tot klinische response is niet eenduidig. Enerzijds zijn er 4 ‘single-arm’ klinische studies met metastatische NSCLC patiënten die aantonen dat de response rate (RR), progressie-vrije overleving (PFS) en algemene overleving (OS) positief beïnvloed wordt bij mutatiepositieven. Wanneer data van al deze studies worden gecombineerd (n=110), is de RR bij patiënten met EGFR mutaties 60% (Bonomi et al. 2007) (Cortez-Funes et al. 2005; Han et al. 2005; Mitsudomi et al. 2005; Takano et al. 2005).

Anderzijds werd er beschreven dat EGFR mutatie eerder als een positieve prognostische factor voor NSCLC kan beschouwd worden dan als predictieve factor voor TKI effectiviteit. Dit blijkt uit een subgroep analyse van de TRIBUTE studie waar geen klinisch voordelig effect kon waargenomen worden bij mutatiepositieven wat betreft algemene overleving (P = 0.96) en slechts een marginaal voordeel op PFS (0.092) in de TKI groep. EGFR mutaties verhogen RR, ongeacht behandeling met TKI (Shepherd et al. 2006; Tsao et al. 2006; Eberhard et al. 2005).

Detectie van het type activerende mutatie in NSCLC kan gecorreleerd worden met de intensiteit van de response op anti-EGFR therapie zoals aangetoond in klinische studies en in vitro testen. Deze differentiële RR’s op basis van het type mutatie werden initieel in preklinische studies, gebruik makend van cellijnen en genetisch gemodificeerde muismodellen, aangetoond (Gazdar AF et al. 2010). Onder andere NCI-H3255 en HCC4011 L858R-positieve cellijnen, tonen de sterk verhoogde gevoeligheid als gevolg van dit type mutatie aan. Idem voor deleties in exon 19. Deze preklinische resultaten werden bovendien klinisch bevestigd (Mitsudomi et al. 2005; Hirsch et al. 2006; Jackman et al. 2006; Riely et al. 2006). Doch, de RR’s van een aantal additionele mutaties ten opzichte van de klassieke mutaties zijn veel minder opvallend. Deze additionele mutaties omvatten onder andere puntmutaties op positie Gly719 in exon 18 en puntmutaties op positie 861 in exon 21. Bovendien zijn er een aantal mutaties die zelden kunnen geassocieerd worden met radiografische response en/of klinisch voordeel na behandeling met reversibele EGFR TKI. Een voorbeeld hiervan is de groep van de EGFR exon 20 inserties (Yasuda H et al. 2012). Ten slotte werden er, naast de activerende mutaties, ook inhiberende mutaties beschreven. De belangrijkste in deze groep is T790M in exon 20 van het EGFR gen maar bovenstaande inserties exon 20, puntmutaties in exon 20 en een puntmutatie in exon 19 kunnen, door erg beperkte tot afwezige sensitiviteit voor reversibele anilinoquinazoline inhibitoren, tot deze groep beschouwd worden.